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Crizotinib versus Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. Dr Maher Abouda

Source : Crizotinib versus Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer
Papier paru le 1er juin 2013 sur le site du New England Journal of Medicine. Télécharger ici l'article en version PDF.
Auteurs : Alice T. Shaw, Dong-Wan Kim, Kazuhiko Nakagawa, Takashi Seto, Lucio Crinó, Myung-Ju Ahn, Tommaso De Pas, Benjamin Besse, Benjamin J. Solomon, Fiona Blackhall, Yi-Long Wu, Michael Thomas, Kenneth J. O’Byrne, Denis Moro-Sibilot, D. Ross Camidge, Tony Mok, Vera Hirsh, Gregory J. Riely, Shrividya Iyer, Vanessa Tassell, Anna Polli, Keith D. Wilner, and Pasi A. Jänne.
Article Résumé par Dr Maher Abouda


Il s'agit d'une étude de phase III randomisée et ouverte visant à comparer l’efficacité et l’innocuité d’un traitement à base de crizotinib à un traitement à base de chimiothérapie de deuxième ligne chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde métastasé ou localement avancé, présentant une translocation ou une inversion du locus du gène codant la kinase du lymphome anaplasique (ALK), ayant été traités par une première ligne de chimiothérapie à base de platine.

Le critère d'évaluation principal est représenté par la survie sans progression (SSP), mesurée selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) version 1.1 (confirmée par un laboratoire de radiologie indépendant).

D'autres critères d’évaluation ont été mentionnés, comme le taux de réponse objective confirmé par un laboratoire de radiologie indépendant, le type et l'incidence des événements indésirables ainsi que la survie globale à 6 mois et à 12 mois et la survie générale.

Les auteurs font un petit rappel sur les mutations ALK (inversion ou translocation). Il s'agit d'une mutation qui touche 5% des cas de cancer broncho-pulmonaire non à petite cellule (CNPC).

En rappelant que le CNPC touche plus de 1,3 millions nouveaux patients par an dans le monde, les auteurs estiment le nombre de nouveaux cas de CNPC ALK+ à plus de 60,000 par an dans le monde.

Ces mutations sont majoritairement retrouvées chez des patients jeunes, non fumeurs ou qui ont commencé à fumer tardivement. Certaines études rétrospectives ont montré que les CNPC ALK+ étaient plus sensibles aux chimiothérapies classiques que les autres CNPC. Ces mutations ont été décrites dans différents types de cancers : les CNPC, certains lymphomes, les neuroblastomes ou rhabdomyosarcomes... Ce gène n'est pas exprimé par les cellules pulmonaires normales. En cas de réarrangement chromosomique, ALK est activé et induit une stimulation des voies des kinases à potentiel oncogène. D'où l'idée d'utiliser un inhibiteur spécifique d'ALK pour lutter contre la prolifération tumorale. Le crizotinib a été le premier des inhibiteurs d'ALK à être testé. Ce médicament disponible par voie orale est en outre doté d'une activité inhibitrice sur d'autres tyrosines kinases tel que ROS1et MET.

Cette étude visant à valider la place du crizotinib dans le traitement des CNPC ALK+, a été réalisée chez des patients porteurs d'un CNPC localement avancé ou métastasé, positif in situ au réarrangement ALK par immuno-fluorescence.

Tous ces patients adultes (>18 ans) ont présenté une progression selon les critères RECIST après une chimiothérapie de première ligne à base de platine. Seuls les patients ayant un PS compris entre 0 et 2 et n'ayant pas de métastase cérébrale en progression, ont été considérés comme éligibles.

L'étude a inclus au total 347 patients qui ont été tirés au sort pour recevoir soit du crizotinib 250 mg deux fois par jour per os tous les jours par cycles de 21 jours soit une chimiotherapie classique de deusième ligne à base de pemetrexed 500 mg/m2 ou du docetaxel 75 mg/m2 IV tous les 21 jours. Les patients ayant bénéficiés d'un traitement à base de permetrexed en première ligne bénéficiaient systématiquement d'un traitement par docetaxel s'ils étaient inclus dans le bras chimiothérapie classique de deuxième ligne.  La rondomisation entre crizotinib et chimiotherapie classique de deuxième ligne s'est faite avec un ratio de 1/1. En cas d'évolution défavorable de la maladie, les patients sous chimiothérapie recevaient automatiquement du crizotinib.

173 patients ont été inclus dans le bras crizotinib contre 174 patients dans le bras chimiothérapie classique. Un patient dans le premier bras et trois patients dans le deuxième bras n'ont pas reçu le protocole convenablement et ont étés exclus. 99 patients ont reçu du permetrexed et 72 patients ont reçu du docetexel.

Les 347 personnes incluses étaient âgées en moyenne de 50 ans (51 vs 49), 90% étaient de race blanche, 63 % n'avaient jamais fumé, en grande majorité ils étaient atteints d'adénocarcinomes (95 vs 94%) et 34 % présentaient des métastases cérébrales traitées. La survie sans progression s'est établie à 7,7 mois dans le groupe crizotinib contre 3 mois dans le groupe témoin (4,2 pour pemetrexed et 2,6 pour docetaxel). Une réponse objective au traitement a été notée chez 65 % (58 à 72) des patients sous crizotinib, contre 20 % des sujets sous chimiotherapie (14 à 26). En raison des résultats préliminaires très significatifs, 112 patients du groupe chimiothérapie (64%) ont switché leur traitement par du crizotinib. A cause de ce switch, il est difficile de conclure sur la médiane de survie globale qui était quasi égale entre les deux bras (20,3 vs 22,8).

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Le délai avant aggravation des symptômes (douleur thoracique, toux ou dyspnée) s'est établi à 5,6 mois dans le groupe crizotinib contre 1,4 mois dans le groupe chimiothérapie. La qualité de vie était meilleure dans le groupe crizotinib par rapport au groupe chimiothérapie.

Le crizotinib a été globalement bien toléré avec des effets indésirables sur la vision, l'appareil digestif et le foie. Cependant, les décès par progression de la maladie étaient plus élevés dans le groupe crizotinib. Ce ci serait expliqué par le switch des patients du groupe chimiothérapie dans le groupe crizotinib.

En conclusion, les résultats de cette étude qui comparait le crizotinib au pemetrexed ou au docetaxel, valide la place du crizotinib dans le traitement de deuxième ligne du cancer du poumon. Chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules déjà traités par platine et qui expriment le gène ALK, l'utilisation du crizotinib permet de doubler la durée de la survie sans progression (7,7 contre 3,0 mois) et de multiplier par 3 le taux de réponse au traitement (65 contre 20 %). Il améliore aussi la qualité de vie des patients.

Le crizotinib devrait désormais devenir le traitement de référence des cancers du poumon non à petites cellules exprimant ALK en deuxième ligne.


 

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